癌转移时或有一场能量大爆发……破解癌症致命难题，问问蠕虫怎么说？

▎药明康德内容团队编辑

癌转移一直是癌转癌症癌症治疗中最为头疼的问题，同时也是破解癌症进展中最致命的事件。一旦发生癌转移，致命癌细胞就有可能前往任何新的难题区域定居。尽管当下已经有200多种获批临床使用的问问抗癌药物，但是蠕虫很少有药物能真正阻止癌细胞从原位瘤中脱离和扩散。

其中关键原因就是癌转癌症我们不知道癌细胞究竟是如何突破组织屏障的，由于癌转移基本不可预测，破解而转移又发生在体内深处，致命几乎超过了现有技术能观察和追踪的难题水平。“这似乎有点讽刺，问问它在癌症中最致命，蠕虫我们却了解得最少，癌转癌症”美国杜克大学的破解生物学教授David Sherwood表示。

但据《发育细胞》的致命一项新研究，他和同事找到了一个突破研究障碍的帮手：蠕虫。研究中使用的秀丽隐杆线虫在发育过程中会经历一个特殊的时期，它们的生殖道形成依赖于一种被称作锚细胞的特殊细胞。这类细胞需要突破致密的组织层，然后才能构建出提供交配和产卵的通道。

这一点和癌细胞转移时的情形非常相似，癌细胞在转移时也会在细胞表面形成肉芽状的突起，这些突起会不断挤压组织屏障，最后形成可以供给细胞通过的通道，然后开始实现转移。这其中就有一个非常关键的问题，是什么在供给它们的“突破”行为，如果有办法抑制这一行为，那么癌细胞的转移计划就能被提前终止。

研究者利用特殊的显微镜对线虫细胞进行了延时追踪，主要锁定的是细胞从旁侧组织中挤出的时候发生了什么。由于“突破”行为对细胞来说是一项能量消耗极大的工程，因此研究者考虑的是追踪细胞的ATP水平变化。

这些线虫的细胞经过特殊的基因工程改造后，会表达监测ATP水平的感受器，当ATP分子很多的时候便会发出可供显微镜观测的荧光。结果，在细胞开始突破组织屏障的时候，突破最前端发出了极其亮眼的荧光，研究指出这里似乎产生了ATP的爆发式倾泻。

在神经生长因子（netrin）的信号引导下，大量的线粒体会朝着细胞突破处聚集，这些线粒体生产了不计其数的ATP。为了阻止这种突破行为，研究者设法筛选了8300个线虫基因，他们开始逐个阻止其中的基因表达，然后观察细胞的突破行为。

在一次又一次测试后，当研究者干扰了fgt-1和fgt-2基因时异常发生了，细胞不再能够完成突破行为了。具体来看，这两个基因编码的FGT-1和FGT-2蛋白是一类门蛋白，它们会聚集在细胞的边界，调控着葡萄糖的跨膜运输。

在细胞突破时，大量的葡萄糖会因此而涌入细胞内部，为线粒体制造ATP提供原料。当fgt-1和fgt-2基因失活时，细胞内的葡萄糖和ATP水平都下降了，细胞制造突起的能力也大幅度削弱，至少有1/3的细胞完全停止了突破行为。

“失去葡萄糖，细胞穿越组织的计划会被打破，”Sherwood教授表示，这也预示癌转移时可能也存在同样的弱点，他们推测阻止这种ATP的爆发式产生，或许就能阻止癌细胞转移，这也是他们下一步计划探索的研究方向。

参考资料：

[1] From a tiny worm come new clues to how metastatic cancer cells power their deadly spread。 Retrieved Mar 23th， 2022 from https：//medicalxpress.com/news/2022-03-tiny-worm-clues-metastatic-cancer.html

[2] Aastha Garde et al， Localized glucose import， glycolytic processing， and mitochondria generate a focused ATP burst to power basement-membrane invasion， Developmental Cell （2022）。 DOI： 10.1016/j.devcel.2022.02.019

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